NOTRE APPROCHE
Notre approche se base sur la mobilisation des cellules progénitrices du système nerveux entérique déjà présentes dans le tissu affecté et leur différentiation en neurones pour repeupler la région affectée.
En 2020, le laboratoire du Dr Pilon à découvert de manière surprenante qu’une exposition locale et brève au GDNF recombinant humain peut induire de manière permanente un nouveau système nerveux entérique dans la portion de côlon affectée dans différents modèles de souris Hirschsprung et ainsi prévenir la mort prématurée d’un nombre significatif de ces souris (Soret, Pilon et collègues, Gastroenterology, 2020).
La caractérisation détaillée des souris Hirschsprung a montré que GDNF pénètre le côlon anormalement perméable et s’accumule dans toute la paroi intestinale. De plus, le GDNF exogène entraîne une augmentation des niveaux de GDNF endogène et de RET dans le côlon, une observation particulièrement intéressante pour les nombreux cas de la maladie de Hirschsprung démontrant une expression réduite de RET.
TRAITEMENT AU GDNF
Le traitement au GDNF mène à une augmentation majeure des ganglions du système nerveux entérique à l’âge de 20 jours chez les souris et persiste jusqu’à l’âge adulte.
De façon intéressante, la formation de nouveaux neurones suite au traitement avec GDNF a été observée suite à la mise en culture de tissus de côlon humains prélevés sur des enfants atteints de la maladie de Hirschsprung, avec une réponse accrue pour les patients les plus jeunes. Nos observations fournissent donc l’espoir que le système nerveux entérique peut être reconstruit avec des facteurs trophiques après la naissance, une percée très prometteuse pour le traitement de la maladie de Hirschsprung permettant potentiellement d’éviter les interventions chirurgicales invasives et coûteuses.
2E GÉNÉRATION DE TRAITEMENT
De nouveaux efforts de développement concertés entre le laboratoire Pilon et Neurenati Thérapeutique ont conduit à l’identification de NEU-001, une thérapie combinée améliorée pour le traitement de la maladie de Hirschsprung.
En effet, NEU-001 augmente la survie des souris Hirschsprung du modèle Holstein (HolTg/Tg), le modèle murin le plus agressif de la maladie évalué par le laboratoire Pilon, dépassant les taux de survie obtenus avec le traitement au GDNF seul. Une neurogenèse entérique concomitante est observée dans le colon distal autrement aganglionique des souris Holstein traitées avec NEU-001. Fait important, le système nerveux entérique induit par NEU-001 présente des proportions de neurones cholinergiques et nitrergiques indiscernables de celles des animaux de type sauvage, une caractéristique essentielle à un péristaltisme efficace. Conformément à ces résultats, le traitement des souris Holstein avec NEU-001 restaure la motilité colique à des niveaux comparables au type sauvage, tel que démontré par le test de latence de la bille. Dans l’ensemble, ces résultats ont incité Neurenati Thérapeutique à lancer le programme préclinique requis pour faire progresser NEU-001 vers la clinique au bénéfice des patients atteints de la maladie de Hirschsprung.
